ローマとの抗争で国力を消耗したパルティアは内乱が多発し、226年にペルシア王アルダシール1世(Ardeshir)によって滅ぼされた。アルダシールは、諸王の王(シャーハンシャー：シャーは王のこと)を号してササン朝ペルシアを建国した。その後、アルダシールはメソポタミア全域を占領し、ローマを破ってアルメニアにまで覇権を及ぼした。東ではクシャーナ朝との戦いでも勝利を納め、旧パルティア領の大半を支配した。

　イランの支配者となったササン朝は、パルティアと同様に西の国境でローマと激しく戦い、終始優勢を保った。

　244年にはローマ皇帝ゴルディアヌス3世が侵攻してきた。アルダシール１世の子シャープール１世(Shapur)はこれを迎え撃ちローマ軍を撃破した。皇帝ゴルディアヌスは戦死し、莫大な賠償金を獲得した。

　260年、ローマ皇帝ウァレリアヌスは7万の兵を率いてペルシアに侵攻してきた。シャープール1世はエデッサ（トルコのシャンル・ウルファ）で迎え撃ち、ウァレリアヌス以下7万のローマ軍を捕虜とした（エデッサの戦い）。シャープールはウァレリアヌスやローマ軍捕虜をビシャプールに送り、ローマの技術をペルシアに取り入れた。皇帝ウァレリアヌスは幽閉中にペルシアで死亡した。

　ササン朝の最盛期はホスロー1世（Khosrau 531〜579）の時代で、西はシリアから、東はバクトリアに至る地域を支配した。 また文化の保護にも力を入れ、東ローマ帝国では異端とされたギリシア哲学を保護したため多くのギリシア人学者が移住した。

　宗教はアケメネス朝ペルシア時代から信仰されていたゾロアスター教を国教とした。一方でキリスト教を弾圧したため、多くのキリスト教徒はローマ帝国へ亡命した。ただローマで異端とされたネストリウス派（景教）は自由な活動を許された。

　対外的には東ローマのユスティニアヌスと50年の和平条約を締結して休戦した。この和平は、東ローマが毎年3万枚の金貨を貢納金として支払う条件だった。

　また、トルコ系遊牧民突厥と組んで長年抗争してきたエフタルを滅ぼした（558年）。しかし、今度は突厥との抗争が始まり、ホスロー1世の没後は次第に衰えていった。

　ホスロー1世の死後クーデターが発生し国は乱れた。ホスロー1世の孫のホスロー2世が即位すると東ローマ帝国に侵攻し、614年にはダマスカスやエルサレムを占領した。この時エルサレムの聖墳墓教会に保管されていた聖十字架を持ち去った。

　続いてエジプトを征服し、アナトリアを占領してコンスタンティノープルを包囲した。ササン朝の攻勢もここまでだった。東ローマ帝国の反撃が始まり今度は首都クテシフォンが包囲された（628年）。東ローマは聖十字架を奪い返しエルサレムに戻した。

　ササン朝と東ローマが泥沼の戦いをやっているうちに、イスラム勢力が侵略してきた。衰退したササン朝は、636年のカーディシーヤの戦い、642年のニハーヴァンドの戦いで敗れ、651年に滅亡した。

【聖十字架】　キリストを磔にした十字架。十字軍はこの十字架を前線に押し立てて戦ったが、1187年のハッティンの戦いでイスラム軍に奪われ失われた。

　ササン朝ペルシアと東ローマ帝国の長年にわたる抗争で、シルクロードは通行不能になり、交易路はアラビア半島に迂回された。このことがイスラム教の成立に大きく影響している。つまり、アラビア半島のメッカやメディナは貿易の中継都市として大いに繁栄した。この地にムハンマド（マホメット）が登場し、神の啓示を受けて唯一神アッラーへの絶対帰依（イスラム）を提唱した。